スーザン、ブリー、リネット、ガブリエルは共謀して、カルロスが誤って殺したガブリエルの継父アレハンドロの遺体を森に葬る。だが、その罪悪感が全員に影響を及ぼし、ブリーの新しい恋人刑事のチャックは、ブリーたちの異変に勘づきはじめていた。そんな中、ブリーとガブリエルはアレハンドロの車がウィステリア通りに残されたままであることに気づく。さらに、遺体を埋めた森が宅地開発されることに！殺人という大きな秘密を守るために、4人は次第に窮地に追い込まれていく。そしてシーズン1でメアリー・アリスを自殺に追い込んだのと同様の脅迫文が4人宛てに届く。差出人は果たして誰なのか。4人はこの「崖っぷち」を切り抜けられるのか―。

「デスパレートな妻たち」は、スーザン、ブリー、リネット、ガブリエルの4人の主婦が中心となるドラマ。彼女たちは、ガブリエルの継父アレハンドロの遺体を森に葬るという大きな秘密を共有している。しかし、その罪悪感と秘密が彼女たちを窮地に追い込む。さらに、遺体を埋めた森が宅地開発されることになり、彼女たちの秘密が明らかになる危険性が高まる。そして、彼女たち宛てに脅迫文が届く。差出人は誰なのか、彼女たちはこの窮地を切り抜けられるのか。コメディ、ロマンス、サスペンスの要素が詰まったスタイリッシュなドラマ。