時は西暦2205年。室町時代後期の歴史を改変するために時間遡行軍が出撃した報告を受け、審神者は三日月宗近(みかづきむねちか)、小烏丸(こがらすまる)、髭切(ひげきり)、膝丸(ひざまる)、同田貫正国(どうだぬきまさくに)、小狐丸(こぎつねまる)の六振りを呼び出し、永禄年間(1558～1570)に向かわせる。しかし三日月宗近は、逡巡する様子を見せる。実は時の将軍足利義輝は、三日月宗近の最初の主であったとも、その愛刀であったとも伝わるためである。やがて永禄の世に顕現した刀剣男士たちは、足利義輝や紅梅姫、執権の松永弾正、久直親子たちと交錯しながら、歴史を守るための戦いに身を投じていく……。