エイドリアン･モンク（トニー･シャルーブ）はサンフランシスコ警察の元刑事。型破りな捜査で難事件を解決する将来有望な伝説的刑事だった。しかし、シーズン１で、最愛の妻トゥルーディをいまだに未解決の殺人事件で失うという悲劇に遭ってから、モンクはショックのあまり強迫神経症に。潔癖症をはじめ、見えない細菌、高所、群集、ミルクに至るまで、あらゆるものへの恐怖症を抱えている。この状態では刑事を続けられず、警察のコンサルタントとして事件を解決しながら、日常生活の支障と困難を克服するべく悪戦苦闘。毎日の四苦八苦ゆえに雇った専任の看護師シャローナ･フレミング（ビティ･シュラム）は単純な作業（靴下の整理とか…）まで面倒を見てくれる。シャローナはモンクの相棒で、シャーロック･ホームズとワトソン医師のような関係だ。シャローナが強引にせっつくからこそ、苦手なものがあるとすぐ取り乱す困った名探偵は捜査を続けられるし、元上司のストットルマイヤー警部（テッド･レヴィン）に復職させてくれと説得する努力を続けられるのだ。