昔からずっと、グレイス（ジェーン･フォンダ）とフランキー（リリー･トムリン）は、いがみ合っていた。しかし、その関係が一変。それぞれの夫、ロバート（マーティン･シーン）とソル（サム･ウォーターストン）が実は愛し合っていて、妻たちに離婚を切り出したからだ。なんと夫同士で再婚したいという。信じていたものがすべて崩れ落ちた今、妻２人が頼れるのはお互いしかいない。

「グレイス&フランキー」は、長年のライバル関係にあったグレイス（ジェーン･フォンダ）とフランキー（リリー･トムリン）の人生が一変する物語。それぞれの夫、ロバート（マーティン･シーン）とソル（サム･ウォーターストン）が20年間の同性愛の不倫を告白し、離婚して同性婚を望むという衝撃の事実が明らかになる。信じていたものが崩れ落ち、頼れるのはお互いだけとなった2人の新たな人生が始まる。