主演・福山雅治演じるガリレオこと天才物理学者の湯川学は、容姿端麗でスポーツ万能、そして頭脳明晰（めいせき）とまさに非の打ちどころなしだが、一方で子ども嫌いで理屈屋といった面を持ち合わせ、まわりから“変人ガリレオ”と呼ばれる・・・。この強烈な主人公のキャラクターが、『ガリレオ』の大きな魅力となっている。果たして今回は、超常現象のような不思議な事件を、その明晰な頭脳でどのように解析し解決していくのか？
そして今回新たに湯川の相棒となるのは吉高由里子演じる岸谷美砂。彼女の役どころは原作にはないオリジナルキャラクター。警視庁捜査一課の女性刑事で、個性が強くデキる女を全面に出すSキャラを演じる。初共演となる福山雅治と吉高由里子の“新生ガリレオ”が怪事件に挑んでいく。
一方前回、新人女性刑事として湯川の相棒となり、原作とは違った絶妙なスパイスを加えた柴咲コウ演じる内海薫は岸谷美砂に任務を引き継ぐ形に。全ては内海も登場する第1話で明かされることとなる！

「ガリレオ」は、福山雅治が演じる天才物理学者・湯川学が主人公。容姿端麗、スポーツ万能、頭脳明晰と三拍子揃った彼は、一方で子ども嫌いで理屈屋という一面を持つ。彼が超常現象のような不思議な事件を解析し解決していく。吉高由里子演じる警視庁捜査一課の女性刑事・岸谷美砂が新たな相棒となり、一緒に怪事件に挑む。また、柴咲コウ演じる新人女性刑事・内海薫も登場し、彼女が岸谷美砂に任務を引き継ぐ形となる。